Extracellular calcium-sensing receptor: structural and functional features and association with diseases

The recently cloned extracellular calcium-sensing receptor (CaR) is a G protein-coupled receptor that plays an essential role in the regulation of extracellular calcium homeostasis. This receptor is expressed in all tissues related to this control (parathyroid glands, thyroid C-cells, kidneys, intestine and bones) and also in tissues with apparently no role in the maintenance of extracellular calcium levels, such as brain, skin and pancreas. The CaR amino acid sequence is compatible with three major domains: a long and hydrophilic aminoterminal extracellular domain, where most of the activating and inactivating mutations described to date are located and where the dimerization process occurs, and the agonist-binding site is located, a hydrophobic transmembrane domain involved in the signal transduction mechanism from the extracellular domain to its respective G protein, and a carboxyterminal intracellular tail, with a well-established role for cell surface CaR expression and for signal transduction. CaR cloning was immediately followed by the association of genetic human diseases with inactivating and activating CaR mutations: familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism are caused by CaR-inactivating mutations, whereas autosomal dominant hypoparathyroidism is secondary to CaR-activating mutations. Finally, we will comment on the development of drugs that modulate CaR function by either activating (calcimimetic drugs) or antagonizing it (calcilytic drugs), and on their potential therapeutic implications, such as medical control of specific cases of primary and uremic hyperparathyroidism with calcimimetic drugs and a potential treatment for osteoporosis with a calcilytic drug

Asociacion entre enfermedad de Paget e hiperparatiroidismo primario / Association between Paget's disease and primary hyperparathyroidism

El hiperparatiroidismo primario y la enfermedad de Paget son patologías relativamente frecuentes en la población general, pero la asociación entre ambas es excepcional. El mecanismo que vincula ambas entidades es desconocido. En los pacientes pagéticos se producen modificaciones importantes en el funcionamiento paratiroideo; por otro lado, la hipo o hiperfunción paratiroidea modificada significativamente la evolución de la enfermedad de Paget. Durante diez años evaluamos 175 pacientes pagéticos y 60 hiperparatiroideos primarios encontrando sólo 5 casos de associación entre ambas patologías. La distribución por sexos fue similar (mujer/varón: 1,5/1) y la edad media en el momento del diagnóstico fue 63,20 + 2,65 años. La hipercalcemia durante el seguimiento de los pagéticos o la elevación de la fosfatase alcalina en los pacientes operados de adenomas paratiroideos, fueron los datos bioquímicos más orientadores de la existencia de la segunda entidad. En tres pacientes se indicó tratamiento quirúrgico y el resto fue tratado con drogas antirreabsortivas. En ese artículo también revisamos los 27 casos publicados previamente haciendo hincapié en las características clínicas, diagnósticas, tratamiento y evolución en comparación con nuestros casos.

Nifedipina reduce el aumento de calcio intracelular en el hiperparatiroidismo primario: rol de los canales de calcio y de PTH / Nifedipine reduces the increase of intracellular calcium in primary hyperparathyroidism: role of calcium channels and PTH

Free intracellular calcium is increased in primary hyperparathyroidism (HPT) and may related to the higher incidence of hypertension in this disease. This elevation returns to normal when primary HPT is corrected. In essential hypertension, an alteration in calcium channels allows a intracellular accumulation of calcium. Aiming to assess if a similar mechanism operates in primary HPT, we measured intracellular calcium concentrations using QUIN-2-AM, before and after a 10 mg sublingual dose of nifedipine, in 9 subjects with primary HPT, 12 subjects with essential hypertension and 17 normal controls. Intracellular calcium was higher in subjects with primary HPT and with essential hypertension than in normal controls (276 ñ 56,343 ñ 50 and 113 ñ 12 nM respectively). Among patients witj primary HPT, intracellular calcium correlated with plasma PTH (r=0.82). Nifedipine reduced intracellular calcium to 173 ñ 36 nM in subjects with primary HPT and to 188 ñ 35 nM in those with essential hypertension. In the latter, the decreased in intracellular calcium and blood pressure correlated significantly (r=0.65 p<0,03). We conclude that increased intracellular calcium in primary HPT and essential hypertension seems to depend on an increased inflow through specific channels. However in primary HPT, this alteration is related to PTH levels

Carcinoma paratiroideo

La incidencia de hiperparatiroidismo causado por carcinoma de paratiroides (CP) ha sido estimada en soló 0.5 a 5 por ciento (1-11). Por esto se ha recomendado informar todos los casos que se detecten con el fin de elaborar un registro internacional que mejore el conocimiento sobre esta rara entidad. En este artículo se presentan dos pacientes con hiperpartiroidismo por CP evaluados por nuestro servicio, y con base en ellos se hace una corta revisión del tema.

Utilidad clínica de la determinación de PTH sérica en los pacientes en hemodiálisis de mantenimiento, utilizando un antisuero medio molecular/carboxilo terminal / Clinical utility of the determination of serum PTH in patients in hemodialysis of maintenance, using an antiserum mid-molecular/carboxy-terminal

Para evaluar el grado de hiperparatiroidismo o secundario se efectuaron dosajes de PTH sérica en 106 pacientes (70 hombres y 36 mujeres) en HDM, cuyas edades oscilaban entre 20 y 84 años y presentaban una permanencia promedio en HDM de 37,8 meses. El dosaje de PTH se efectuó con el antisuero CH-9, que reconoce los fragmentos medio-molecular y carboxilo-terminal de la molécula. El fragmento medio-molecular 43-68 se utilizó como trazador radioactivo y standard, expresándose los resultados como PTH-MM equivalente. La recuperación esquelética del hiperparatiroidismo secundario se estimó a través de las mediciones de fosfatasa alcalina y el grado de resorción subperióstica en la radiografía de manos. Los valores promedio obtenido de PTH-MM sin distinción de sexo fueron de 3.900 ñ 430 pg/ml, con un rango de 200-20.000 pg/ml. Los niveles de PTH no se correlacionaron con la calcemia total y el calcio iónico. En cambio se correlacionaron en forma significativa con los meses en HDM (p <0,01), el nivel de fosfatemia (p <0,05), el grado de lesión ósea en la radiografía de manos (p <0,01> y la fosfatasa alcalina (p <0,01). Los pacientes con lesiones óseas específicas de hiperparatiroidismo secundario mostraron un nivel medio de PTH-MM circulante de 12.160 pg/ml, significativamente mayor que los niveles de los pacientes sin lesiones específicas. En base a los datos obtenidos, la Tabla 3 indica una relación aproximada entre los niveles de PTH circulante y el grado de hiperparatiroidismo secundario en los pacientes en HDM. La medición confiable de la PTH y los valores de referencia adecuados pueden faciliater la prevlencia del desarrollo del hiperparatiroidismo secundario grave en estos pacientes